Gotham'ın kötü adamı Roman Sionis (Ewan McGregor) ve yardımcısı Zsasz (Chris Messina), genç bir kızı hedef gösterir. Şehirde Cass adındaki genç kızı arayalanlar yüzünden büyük bir kaos meydana gelir. Bu durum Harley (Margot Robbie), Huntress (Mary Elizabeth Winstead), Black Canary (Jurnee Smolett Bell) ve Renee Montoya'nın (Rosie Perez) yolunun kesişmesine neden olur. Ekip, genç kızı kurtarmak ve Roman’ı etkisiz hale getirmek için birlikte çalışmak zorunda kalır.