20 yıl geçmiştir ve artık kuzey Tayland'a yerleşmiş olan John Rambo (Sylvester Stallone) Salween Nehri üzerinde çalışan bir bot işletmektedir. Tayland-Burma sınırında (Myanmar) devam eden dünyanın en uzun sürmüş sivil savaşlarından biri, Burma-Karen mücadelesi 60. yılına girmiştir. Ancak, artık dağlarda ve ormanlarda balık tutarak, avladığı zehirli yılanları satarak geçinen, yalnız ve basit bir hayat süren Rambo savaşmayı, asilerin ya da barış gönüllülerinin peşinden gitmeyi çoktan bırakmıştır. Tüm bunlar, bir grup insan hakları misyoneri gelip de Amerikalı bir nehir rehperi John Rambo'yu aramaya başladığında değişir. Sarah (Julie Benz) ve Michael Bennett (Paul Schulze) Rambo'ya ulaştıklarında, geçen yıldan beri Burma ordusunun mülteci kamplarına bağlanan yollar üzerine mayın döşediğini ve bu yüzden karayolu ile yolculuk yapmanın artık çok tehlikeli bir hal aldığını anlatırlar. Rambo'dan istedikleri, kendilerine Salween nehri boyunca rehperlik yapması, misyonerlerle beraber tıbbi yardım malzemelerini ve gıda desteğini sağ salim Karen kamplarına ulaştırmasıdır.
