John Rambo (Sylvester Stallone) ülkesi için savaştığı dönemi geride bırakıp Arizona'ya yerleşerek sakin bir hayat sürdürmeye çalışır. Fakat bu hiç de zor değildir, çünkü travma sonrası stres bozukluğu ile uğraşmak zorundadır. Günün birinde arkadaşı Maria'dan (Adriana Barraza) aldığı bir haber ile Rambo'nun hayatı yine hareketlenecektir. Maria'nın torunu bir parti için Meksika sınırını geçer ve ortadan kaybolur. Rambo yardım etmek için sınır boyu araştırmalarına başlar ve bir insan kaçakçılığı çetesinin damarına basar.