Nelson Blake II, profesyonel kariyerine 2000'li yılların ortalarında bağımsız yayınevleriyle çalışarak adım attı. Sektördeki ilk dikkat çekici işlerini Devil's Due Publishing çatısı altında, popüler askeri-macera serisi olan "G.I. Joe" markası için üretti. Buradaki performansı, bağımsız çizgi roman dünyasının devlerinden Top Cow Productions'ın ilgisini çekti.
Top Cow bünyesinde yayınevinin amiral gemisi sayılan kült seriler "Witchblade" ve "The Darkness" projelerinde çizerlik üstlendi. Özellikle yazer Ron Marz ile birlikte çalıştığı Magdalena serisindeki çizimleriyle adından sıkça söz ettirdi. Daha sonra Marvel Comics kadrosuna dahil olarak Inhuman, Marvel Voices, X-Men dünyasıyla bağlantılı çeşitli yan seriler ve Luke Cage gibi popüler markalarda konsept ve sayfa tasarımları yaptı. DC Comics çatısı altında da Aquaman gibi karakterlerin maceralarında varyant kapaklar ve iç sayfa çizimleri gerçekleştirdi.
Son yıllarda çizgi roman çizimlerinin yanı sıra, sosyal medya hesapları üzerinden "basit formlardan karmaşık yüz hatları ve anatomi üretme" üzerine hazırladığı rehberlerle genç sanatçılara dijital çizim ve illüstrasyon dersleri vermektedir. Ayrıca popüler çizgi roman dizisi Titans'ın 4. sezonundaki "Nelson Blake" karakteri, kendisine atıfta bulunularak isimlendirilmiştir.
